En medio de graves acontecimientos que asolan el país, Harry inicia su sexto curso en Hogwarts. El equipo de quidditch, los exámenes y las chicas lo mantienen ocupado, pero la tranquilidad dura poco.
A pesar de los férreos controles de seguridad, dos alumnos son brutalmente atacados. Dumbledore sabe que, tal como se anunciaba en la Profecía, Harry y Voldemort han de enfrentarse a muerte. Así pues,para intentar debilitar al enemigo, el anciano director y el joven mago emprenderán juntos un peligroso viaje con la ayuda de un viejo libro de pociones perteneciente a un misterioso personaje, alguien que se hace llamar Príncipe Mestizo.